协和神经肿瘤专栏

第127期

原文标题：Phase I Clinical Study of DOC1021 (dubodencel) for Adjuvant Immunotherapy of Glioblastoma

文章类型：medRxiv 预印本，尚未经同行评议

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最具侵袭性的原发性中枢神经系统恶性肿瘤之一。尽管 Stupp 方案已建立近二十年，但新诊断GBM的中位总生存期通常仍仅为14–18个月。对于 MGMT 启动子未甲基化患者，预后尤其不佳。作者认为，GBM 免疫治疗长期受限于多个关键障碍，包括肿瘤抗原高度异质性、肿瘤微环境显著免疫抑制，以及中枢神经系统特异性免疫归巢不足等。

在这一背景下，DOC1021 被设计为一种具有特定机制学构想的自体 DC 疫苗。其核心并非单纯使用肿瘤裂解物负载DC，而是采用“同源抗原双重负载（homologous antigenic double-loading）”策略：同时以患者自体肿瘤裂解物和体外扩增的肿瘤 mRNA 装载 DC。作者提出，这种在 MHC I 和 MHC II 通路上提供同源抗原信号的方式，模拟了病毒感染时的病原相关分子模式PAMP信号，可能更有效地诱导单核细胞来源的 DC 向 cDC1-like、TH1 极化方向分化，并促进 CD8+ 记忆效应T细胞生成，从而增强抗肿瘤免疫应答。

此外，本研究还强调给药路径的设计：疫苗并非皮内常规注射，而是在超声引导下双侧注射至深颈淋巴结链附近。作者认为，深颈淋巴结是中枢神经系统免疫启动的重要部位，在该部位进行给药，并联合聚乙二醇化干扰素（peg-IFN） 作为佐剂，可能有利于诱导更适合中枢神经系统归巢的T细胞反应。

研究方法

患者选择与研究设计

疫苗制备

研究者在手术中获取不少于200 mg肿瘤组织，低温运输至实验室，用于提取肿瘤蛋白裂解物和总RNA。患者术后4周内接受 G-CSF 动员，随后行单采收集外周血有核细胞，用于制备自体 DC 疫苗。DOC1021的关键特征在于以自体肿瘤裂解物和扩增的肿瘤 mRNA 对 DC 进行双重抗原负载。

治疗方案

新诊断GBM患者在完成标准同步放化疗后2周内开始接种疫苗。DOC1021在超声引导下于深颈淋巴结链附近双侧注射，同时联合peg-IFN作为佐剂。疫苗每2周1次，共3次；peg-IFN 每周1次，共6次。研究评估了4个剂量水平，分别为 3.5×10^6、7×10^6、1.4×10^7 和 3.6×10^7 个 DC。对于复发GBM患者，给药时序允许在神经肿瘤团队判断下适当缩短。

机制分析

本研究还对部分患者进行了机制层面的探索。一方面，于基线和末次疫苗后约第106–108天采集外周血，进行流式细胞术免疫分型；另一方面，对3例疫苗后因疑似进展而再次手术患者的疫苗前后配对 FFPE 标本进行空间转录组分析，以观察局部肿瘤微环境变化。

研究结果

患者基线特征

共有18例患者完成研究治疗，其中新诊断GBM 16例、复发GBM 2例；另有1例仅接受1次 DOC1021 后因依从性/个人选择退出。还有9例虽签署知情同意，但因术后体能下降、患者选择、其他医疗事件、脑干病变、最终非GBM诊断或疫苗制备失败等原因未实际接受治疗。

在16例新诊断GBM患者中，中位年龄61岁，50%为女性，全部为 IDH 野生型。该队列总体属于预后较差人群：约94%为 MGMT 未甲基化，仅1例为 MGMT 启动子甲基化；另有4例存在明显术后残余肿瘤，为次全或部分切除；并且5例在开始疫苗前已出现进展，而这在本试验中并不构成排除标准。

安全性

研究未观察到剂量限制性毒性，也未见研究者判定与产品相关的严重不良事件。各剂量水平之间未见明显毒性差异。治疗相关不良事件主要为低级别、短暂性的流感样症状和注射部位反应。

表1. 治疗期间出现的相关不良事件

根据表1（原文Table 2）数据，治疗相关不良事件共84例，其中67例为1级、17例为2级、未记录任何≥3级相关不良事件。较常见的不良事件包括疲劳13例、恶心8例、瘙痒7例、荨麻疹6例、头痛6例、注射部位反应5例和颈部疼痛10例。

作者同时指出，有2例患者曾出现一过性>2级细胞减少，包括中性粒细胞减少和血小板减少，但这更符合peg-IFN和TMZ的已知毒性谱，而非明确归因于疫苗本身。

生存结果

图1. 研究方案和泳道图

从手术时间起计算，新诊断GBM患者12个月总生存率为88%；截至数据截止时，中位随访30.4个月，仍有2例患者存活。Kaplan-Meier 分析显示，新诊断队列中位总生存期为18.5个月。2例复发GBM患者的生存期分别为10.2个月和12.3个月。

作者特别强调，该队列并非严格筛选后的“有利预后”人群，而是以 MGMT 未甲基化为主，并允许不完全切除以及疫苗前已进展患者入组。在这一背景下，作者将本研究生存结果与既往 MGMT 未甲基化标准治疗历史队列进行描述性比较，认为结果具有积极信号。

影像学变化与假性进展线索

图2. 对长生存期患者的纵向放射学评估

研究对两名长生存患者进行了纵向影像学展示。两者均在疫苗后1–2个月出现 T1增强信号升高，但随后数月逐渐消退，并在14–18个月时完全消失；其中一例生存38.1个月，另一例截至随访截止仍无复发生存超过30个月。两人均未接受再手术或贝伐珠单抗。

图3. 患者生存曲线

相比之下，有7例患者在首次接种后6–23周内因增强信号增加而接受再手术，尽管当时并无明显临床恶化。图3B（原文补充图S1B）显示，再手术组与未再手术组的中位 OS 分别为15.3个月和23.8个月，log-rank 检验 p=0.06，仅呈趋势性差异。作者据此提出，部分影像学恶化可能反映免疫相关假性进展，而非真实肿瘤进展。

空间转录组：肿瘤床炎症性免疫三联体增加

图4. 胶质母细胞瘤疫苗接种前后的免疫细胞三联体的空间特征

作者对3例因疑似进展而早期再次手术的患者，比较了疫苗前后肿瘤床（原肿瘤所在及术后周边区域）标本的空间转录组特征。结果显示，仅1例患者在再手术标本中检出肿瘤细胞，其余2例未见明确肿瘤细胞，反而表现出明显 T 细胞浸润增加，更符合假性进展。3例患者的标本都有髓系细胞的浸润增加。

此外，作者借鉴既往文献提出的免疫三联体（immune triad）概念，并在本研究中将其操作性定义为由活化CD4+ T细胞、活化CD8+ T细胞和迁移性小胶质/髓系细胞共定位形成的局部炎症复合体。结果显示，疫苗后三例患者肿瘤床中的三联体出现率均增加，且密度更高、聚集更明显；在其中2例未证实真实复发的患者中，Treg 水平下降，并与三联体区域呈空间排斥。作者据此认为，DOC1021后肿瘤床中可能形成更具炎症性的局部免疫微环境。

外周血免疫分型结果

图5. DOC1021 疫苗接种后外周血免疫表型的改变

图6. 接种疫苗后，患者外周血免疫细胞比例变化

流式细胞术显示，疫苗后多个记忆性T细胞亚群增加，包括 CD4+中央记忆T细胞、CD8+中央记忆T细胞、CD8+CD127+长寿命记忆前体效应细胞（MPECs）以及 CD4+CD161+效应T细胞。图6（原文补充图S4）进一步显示，CD4+ TCM 由33.7%升至46.2%，CD8+ TCM 由17.5%升至23.0%，CD4+CD161+ 细胞由16.0%升至21.7%，CD8+CD127+ MPECs 由34.6%升至49.9%。这些结果支持作者关于该疫苗可能诱导持久免疫记忆的推测。

研究结论

编者点评

本研究的主要价值在于：其一，报告了一种具有明确机制设计特征的双重抗原负载 DC 疫苗，并证明该方案在 GBM 标准治疗框架内具有初步可行性和可接受的安全性；其二，提供了有限但具有启发性的机制性证据，包括外周记忆T细胞扩增以及肿瘤床中炎症性免疫三联体增加。

但需要强调的是，该研究为小样本、单臂、开放标签 I 期试验，主要目的在于安全性与剂量探索，而非疗效确证。所有关于生存获益、假性进展以及“避免早期再手术可能更优”的判断，目前均属于探索性观察，无法排除选择偏倚、治疗决策偏倚及历史对照偏差。此外，该文目前仍为预印本，尚未经同行评议。因此，这项工作更适合作为后续随机II期试验的依据，而不足以支持对临床实践作出结论性改变。

参考文献

本期译者

北京协和医学院2022级八年制博士研究生 韦家映

本期编审

北京协和医院神经外科主任医师王裕教授，医学博士、留美博士后